概述

由于一些口服药物生物利用度很低，所以通常需要借助一些药物递送技术来提高生物利用度。而胃肠道贴片正是一种很具有潜力的药物递送技术。利用该技术可防止药物在胃肠道中降解，并通过在递送部位形成局部高药物浓度来促进其在胃肠道内的吸收。我们熟知的司美格鲁肽片剂其实正是利用了SNAC粘附于胃壁，提高药物的吸收。胃肠道贴片技术有望有效地提高口服药物生物利用度，进而改善无数需要长期注射用药患者的生活质量。

口服给药的潜力

(资料图片)

（1）提高依从性

由于其非侵入性和易用性，口服给药扔是目前的首选给药途径之一。世界卫生组织的一份报告显示，发达国家高血压、糖尿病等慢性病的服药依从率仅为50%，甚至更低。在2型糖尿病患者中，很多患者由于“恐针”而不愿使用胰岛素治疗。因此口服药物对于提高患者的依从性极为重要，而提高口服药物的生物利用度则要依靠合适的药物递送技术。

（2）成本低

除了更高的患者依从性之外，口服制剂可以设计多种不同的服用方式，并且生产成本相对低于注射制剂。因此，将候选药物开发成口服产品是首选目标。在全球范围内，2013年口服给药市场规模为643亿美元，目前更是可达到千亿美元市场。

小分子递送策略是否能用于大分子药物？

由于大部分的先导化合物都会面临水溶性或者膜渗透性的问题，所以目前也已经开发出多种技术来克服小分子药物的低溶解性或低渗透性的难题。例如我们常用的表面活性剂、共晶、前药、微粉化、微乳液、包合物、纳米粒、胆汁盐以及调节pH等技术。然而这些技术大多数不能应用于大分子药物，因为大分子药物分子量相对要更大，它们由于尺寸大而表现出对肠膜的渗透性更差。此外，大分子药物在GIT中容易受到pH及酶等因素的影响而失活，这也是大多数大分子药物口服生物利用度很低的原因。

用于蛋白质药物的口服给药系统

一个大分子口服给药递送系统应做到哪些才算合格呢？（1）首先应保护药物免受GIT中的pH和酶促降解；（2）其次改善药物在胃肠道的渗透性；（3）可以位点特异性控制给药；（4）对胃胃肠道组织无毒 性。

那么目前有哪些技术可以做到以上的一点或者几点？先来说说防止药物在胃肠道中降解的策略，包括化学修饰、用耐酸聚合物包合、使用酶抑制剂以及封装在脂质体、微球、纳米颗粒和乳液中。

以Atazanavir为例，该药物就是使用了化学修饰的技术，其中氨基酸序列的α碳被氮取代，以赋予抗蛋白水解降解的稳定性。

耐酸聚合物如聚甲基丙烯酸酯、D-氨基酸、聚乙二醇可用于防止胃胃肠道酸降解。酶抑制剂包括胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、胃蛋白酶或氨基肽酶抑制剂，如大豆胰蛋白酶抑制剂、抑肽酶、FT-448、杆菌肽、甘胆酸钠、甲磺酸卡莫司他以及N-乙酰半胱氨酸等。

目前我们可以通过使用粘膜粘附聚合物、渗透增强剂、细胞穿透肽、凝集素和脂肪酸来提高药物的渗透性。但是这些技术也都或多或少的存在一些问题，如生物利用度依旧较低以及不良反应等问题。例如，长期使用蛋白水解抑制剂也会调节其他蛋白质的吸收并导致严重的不良反应，基于颗粒或溶液的制剂不能严格控制药物释放位点，从而导致肠腔内显着的药物损失。而基于胃肠道贴片的技术的出现有望解决以上问题，可以大幅度提高药物的口服生物利用度，该技术如下图1所示。

图1 用于口服递送肠贴片技术

胃肠道贴片技术

胃肠道贴剂的灵感来自透皮贴剂，设计理念相似，但在非常不同的生理环境中起作用。肠贴片大多为毫米大小，具有pH敏感层、粘膜粘附药物储库层和背衬层。透皮贴剂的药物释放可能会持续长达一周的长时间，而胃肠道贴剂的药物释放预计会持续数小时。

肠粘膜粘附贴剂是2-4层独特的口服给药技术，旨在以受控方式提供小分子和大分子治疗药物。双层贴剂包括载药粘膜粘附层和不透水背衬层。粘膜粘附层确保与胃肠粘膜的牢固粘附。常用的粘膜粘附聚合物如壳聚糖、果胶、聚丙烯酸、海藻酸盐、聚乙烯醇和纤维素衍生物等。背衬层由不透水的聚合物制成，例如乙基纤维素或醋酸纤维素，可防止药物在本侧溶出。由于背衬层的存在，进而药物可以在表面单向释放，同时可以阻止蛋白水解酶接触负载的蛋白质药物，从而防止其降解。并且该贴片具有药物“仓库”，所以可产生局部的高浓度梯度，进一步帮助药物在胃肠道内转运吸收。与胃肠液接触后，贴剂会粘附在粘液层上并在附着部位释放药物，提高药物滞留时间。该贴剂可以制成不同尺寸，从而控制药物释放速率和附着表面积。

图2 多层胃肠贴片

小 结

口服给药虽然是最方便的给药方式之一，然而并非所有候选药物都表现出可接受的口服药代动力学。因为它们固有的低水溶性、渗透性以及胃肠道不稳定等因素导致了大部分药物需要肠胃外给药。而胃肠道贴片通过以受控方式在局部胃肠道单向释放药物来解决上述问题，保护它们免受GI降解，提高胃肠道细胞的通透性并避免药物损失，以进一步提高口服生物利用度和治疗效果。当然，未来的临床适用性、长期使用的安全性、货架稳定性评估和大规模生产可行性都有待评估。但是随着技术的快速创新和新材料的发现，胃肠道贴剂未来发展成为高效、“智能”的口服给药系统看起来非常有前途。

参考文献

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[2] Banerjee A , Mitragotri S . Intestinal patch systems for oral drug delivery[J]. Current Opinion in Pharmacology, 2017, 36:58-65.

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